泰斗期刊《当然·医学》的一篇接洽论文，说明了一例特有的“AD脱逃者”。

在其眷属中，先后有12东谈主在50岁傍边患上AD，而这位75岁的“天选之东谈主”，大脑虽有病理象征，却于今无任何症状。

科学家但愿通过分析其基因等多维信息，揭开他为何能“脱逃”的微妙，并寻找可用于各人陈腐、降速AD的政策。

撰文 | 凌骏

畴前十多年间，既不是患者，也不是大夫的75岁谈格·惠特尼（Doug Whitney），成为了（AD）接洽鸿沟的焦点东谈主物。

科学家们在他身上发现，从基因角度，古板的发生真是不行幸免，可他的大脑却另有策划。

惠特尼来自一个大型遗传性AD眷属，本该在50岁傍边就发病的他，于今仍保管着历害的想维和明晰的顾忌。2011年，他来到华盛顿大学医学中心，自发成为东谈主体接洽的对象。

在握续跟踪了14年后，本年年头，接洽东谈主员在《当然·医学》发布拜谒为止，一系列高明且复杂的要素相互重复、影响，保护惠特尼免于了AD的侵袭。

接洽东谈主员将惠特尼称为“AD脱逃者”。“咱们的想法，是要找到他领有衰竭基因相宜力的信得过原因，这将为扫数东谈主提供陈腐AD的灵验循序。”遗传性阿尔茨海默病收集（DIAN）主任、神经学家Randall Bateman教师称。

脱逃“基因运谈”的东谈主

每隔一段时分，惠特尼王人会赶赴离家3000多公里外的华盛顿大学医学中心。

在那边，大夫将对他进行腰椎穿刺，索求脑脊液进行搜检。惠特尼还要采用辐射性示踪剂打针，以便大夫更好地在影像学扫描中不雅察大脑。

每次的随访为期3天，包含了见解评估、神经搜检、血液检测等。接洽东谈主员肯定，惠特尼的体内，存在某种造反阿尔茨海默病（AD）的终极谜底，他们想找到这种“微妙配方”。

图源：纽约时报

AD，俗称老年古板，轻便影响全球5500万东谈主，跟着疾病进展，患者将迟缓失去见解和行为才能，当今尚无调理本事。有接洽自大，患者从古板症状早期发展至中、晚期直至死一火，平均仅8到10年。

大多数AD属于泄气性AD，发病原因不解。但还有约1%属于眷属遗传性AD，是由三种基因突变中的其中一种导致。

而惠特尼眷属，恰是好意思国最大的佩带AD致病基因突变的眷属。他们存在着一种名为早老素2（PSEN2）基因的突变，佩带这种突变的东谈主真是100%会发病，惠特尼母亲和她的13个昆仲姐妹，有12东谈主患上了AD。

“历史上莫得东谈主能躲过这一劫。”惠特尼在采用采访时暗示。但他却作念到了，亦然当今全球已知尚存于世、唯独脱逃了“AD基因运谈”的东谈主。

发表在《当然·医学》的“惠特尼接洽”自大，2011年接洽动手于今，惠特尼遥远能明晰形容降生涯中关节事件的细节，情谊和寝息自由，行走自若，脾气也没出现变化。惠特尼还能独自开车出门、上班。评估发现，他的见解才能等接洽的评分，较10多年前真是莫得变嫌。

此外，接洽东谈主员还不雅察到，在并未使用任何针对性药物的情况下，惠特尼大脑中与见解才能下落等症状关联的AD致病卵白——Tau卵白的积存，真是彻底隐藏了。

成为东谈主体接洽对象

惠特尼很早就作念好了成为又名AD患者的准备。

55岁时，惠特尼的母亲和昆仲接踵因AD离世，子女也愈发情愫他的健康景象。可是每时每刻，惠特尼莫得发生任何变化。

2011年，在得知了DIAN接洽神色正在开展后，惠特尼来到了华盛顿大学医学院中心，决定作念一次全面的搜检。

“他第一次来病院时，一经比眷属成员平均的发病年级朝上了10岁。”“惠特尼接洽”的主要作家、行为神经学家Jorge Llibre Guerra教师暗示，大夫们理所虽然地认为，这是因为惠特尼并莫得遗传早老素2基因突变。

但为止出乎扫数东谈主预见，“咱们对他进行了三次检测，全部自大基因突变呈阳性。”Guerra教师说。随后，大夫们劝服了惠特尼，厚爱动手了这项接洽。

从致病机理上，早老素2基因突变，会影响体内关联酶的正常功能，酿成强毒性的AD致病卵白——Aβ42比例升高。证据Aβ级联假说，这会进一步导致下流Tau卵白形成神经纤维缠结，最终毁坏大脑神经元。

惠特尼莫得逃过第一步。接洽东谈主员发现，他的大脑中充满了有毒的Aβ卵白，同期由于活得够长，比较其他牺牲的“突变者”，他的Aβ卵白含量概况率还要高得多。

但更进一步，惠特尼大脑中的Tau卵白却额外少，似乎有一股高明的力量，从中阻断了病理进展的历程。“咱们仅在他大脑左枕叶的局部范围，发现了Tau卵白积存。这一区域和视觉空间功能接洽，在AD中不起主要作用。”Guerra教师暗示。

这一发现，也指向了一条极具后劲的AD疗养旅途。

当今，针对AD药物开辟的主流，采集在致病通路的上游或下流，也即是径直对Aβ卵白或者Tau卵白“下手”。但惠特尼的大脑领导，中断“Aβ卵白”到“Tau卵白”的中间历程，有但愿忙绿AD发病、进展，为开辟新疗法提供了有劲指点。

十余年抽丝剥茧

为了揭示惠特尼大脑的微妙，十余年里大夫们抽丝剥茧，从童年阅历拜谒、环境表现到基因检测，“咱们用尽了一切本事，凡是合计可能有点关联的，王人拿出来对他试了一遍。”DIAN主任、神经学家Randall Bateman教师说。

图源：纽约时报

接洽东谈主员发现，惠特尼存在数个他的患病支属所莫得的基因变异，其中有三种突变，可能和神经免疫或Tau卵白病理进度接洽。

“惠特尼的炎症响应比其他突变佩带者要低，这意味着免疫系统可能动手保护机制，幸免了大脑对Aβ卵白产生强横响应。”接洽东谈主员称。但缺憾的是，由于穷乏肖似病例进行横向对比，当今还难以阐发这些变异即是“保护性突变”。

另一个令东谈主不测的发现是，在惠特尼的脑脊液中，检测出了大王人的热休克卵白。

热休克卵白是一种在细胞遭逢压力状态，如中毒、高温、缺氧等时应激产生的卵白质，能匡助其他卵白保管正确的三维结构、进行折叠、转运和建设。“它可能忙绿了失实折叠的卵白质，尤其是Tau卵白，扩散到扫数这个词大脑。”接洽东谈主员称。

接洽东谈主员预料，这种神奇的表象，巧合和惠特尼的责任阅历接洽。

热休克卵白的抒发与高温应激呈正关联，而惠特尼在一艘蒸汽能源船的机舱里责任了轻便十年，那边耐久保握着接近40度的高温，可能导致了热休克卵白在他的体内不时积存。

此外，证据“惠特尼接洽”，他体内有28种代谢物的水平，与其他早老素2突变者显赫不同。通过进一步分析，接洽东谈主员细目了三条有生物学真谛的通路变嫌，它们在卵白质合成、抗朽迈和抗氧化机制中施展蹙迫作用。

“扫数这些要素，以及还有其他尚未发现的要素，可能产生了协同作用，共同来保护他。”接洽写谈。

造福东谈主类的契机

当今，对于惠特尼为何能成为“天选之东谈主”，尚无最终定论，接洽仍在握续推动之中。

Bateman教师将“惠特尼接洽”称为是“一次高歌”，旨在引起全球接洽者的谨防，“咱们要告诉扫数东谈主，这里有一个额外蹙迫的病例，退却错过，需要寰球共同推动接洽，最终惩处AD这个世纪医学艰难。”

DIAN接洽计较始于2008年，由华盛顿大学牵头，当今已隐敝全球15个国度的40个地区、500多个遗传性AD家庭，不仅是全球范围最大的眷属性AD接洽收集，其接洽后果也为攻克更常见的泄气性AD提供了地方。

但不管最终为止指向何方，大多数参与DIAN的家庭成员，可能等不到那一天的到来。在招募时，参与者也会被征求能否在身后捐献大脑，真是扫数东谈主王人愉快了。

“曾有一个年青男士投入了这项接洽，其时他的病情一经恶化，母亲陪他一谈签署了大脑捐赠左券。”DIAN一位接洽东谈主员暗示，“对于他们而言，这是能给以这个天下的终末礼物，咱们额外谢意。”

惠特尼的女儿布莱恩亦然早老素2突变的佩带者，本年已53岁。但和父亲相同，他的健康景象依旧讲究，并算作又名消防员活跃在救灾一线。布莱恩也参与了DIAN接洽计较，“参与这类接洽确乎令东谈主懦弱，但这是一个回馈东谈主类的契机。”布莱恩说。

据了解，受惠特尼的启发，DIAN还正在动手一项保护要素接洽，旨在细目影响症状发作年级的遗传、社会和环境要素，但愿为陈腐或降速平常东谈主群见解才能的下落提供新的政策。

“要是咱们能够揭示背后的机制，就能尝试开辟针对性的靶向疗法来造反AD，将保护惠特尼患上AD的换取要素，复制给全球更多的东谈主。” Guerra教师说。

参考文件：

1:He Was Expected to Get Alzheimer’s 25 Years Ago. Why Hasn’t He?

https://www.nytimes.com/2025/10/07/health/alzheimers-gene-mutation.html

2:Patient defies genetic fate to avoid Alzheimer’s

https://hopecenter.wustl.edu/patient-defies-genetic-fate-to-avoid-alzheimers/

3:Patient defies genetic fate to avoid Alzheimer’s Study offers clues to treatment, prevention

https://medicine.washu.edu/news/patient-defies-genetic-fate-to-avoid-alzheimers/

4:Moment of promise

https://source.washu.edu/2024/04/moment-of-promise/

起原：医学界

运营：王奥雅

责编：汪 航

值班：文 慧

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